从专利悬崖到原研陷阱——对仿制药质量一致性评价的担忧

      专利悬崖(Patent cliff )是指一个专利保护到期后，在仿制药的竞争压力下，依靠专利保护获得的垄断价格、销售额和利润的就会一落千丈。这是药品专利到期后的普遍现象。 然而，在中国特有的现象是专利药品专利期满后不仅销售不会受到实质性影响，而且还会在相当长的时间，甚至数十年内保持价格优势，即所谓的原研价格。得益于该价格优势，外企在中国大医院的市场占有率达到了百分48%。这些利润也使得他们更有组织、有实力游说政府和专家，影响舆论，造成进口药就是质量好，国产药就是疗效不如进口的印象，这是全世界少有的现象。在国家发改委管理药价期间，一方面制定了原研、专利药品和国产药品两套并行的价格体系，另一方面，同时也给了国产的一些优质药品以单独定价，虽然这些药品尚难以和所谓的原研药匹敌，但对于鼓励和扶持国内的企业优质产品，保持适度公平竞争起了一些平衡作用。 2015年，国家发改委放开了药品的价格管理，同时，卫国家卫生计生委发布了关于落实完善公立医院 药品集中采购工作指导意见的通知 （国卫药政发〔2015〕70号），

      文件指出：根据仿制药质量一致性评价技术要求，科学设定竞价分组，其隐含了在所谓的一致性评价公布之前，将原研药品单独分组，维持其原价格体系的意思。但原国产的单独定价则未提及，随后，在各省招标的规则中，基本都维持了原研的分组和价格水平，而国产的单独定价则不见了踪影，部分省以首仿，一类药，重大专项，新增适应症等做了部分替代。但这还是让进口药和国产药的竞争局面失去了平衡。结果是进口药品依然维持了单独的质量层次和高价，而国产药品陷入了低价重复竞相压价。 2015年医药行业最具影响的政策是：国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见 （国发〔2015〕44号）和国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理总局关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告（2015年第140号）。其中的一大重点是一致性评价，要求国产仿制药和原研药品比较，对于通过一致性评价的药品，将给于招标，医保支付等一系列的优惠。这相当于首先断然肯定了原研药一定优于仿制药，给于了原研药至高的地位，支持了原研药高于仿制药的价格。

      所谓的一致性评价的起源，最初见诸于2012年的国家药品安全十二五规划，是指仿制药品原研药”（过了专利保护期的进口药）的比较，这有利于药品质量的提高，有利于保障人民的身体健康。但也有业内人士介绍，由于当时原研药品的无论是资格认定，还是价格水平都面临很大的社会争议，有些原研药品在专利期满后多年仍然是仿制药的十倍以上，对此，外企抛出了仿制药不如原研药品，应该做一致性评价的招数，意在阻止或延缓原研药品的降价。因为一致性评价实在是个大工程，甚至是数年研究不清的工程，只要启动，就会延缓原研药品的降价，就会继续保持原研药品的优势，就是成功。而据业内人士介绍，完成口服药品的一致性评价需要二十年时间以上，SFDA的中研院副院长李波最近承认，完成一致性评价计划需要15年。从目前启动的一致性评价工作来看，主要是口服制剂的溶出和生物等效性评价。而业内人士想不通的是，一致性评价首先应该进行的是注射剂的一致性评价，一是注射剂的质量更涉及到安全性问题，最重要。二是评价注射剂更简单，只要进行含量，杂质，微粒等药学评价便见分晓。但是为什么不首先进行注射剂的一致性评价呢，可能因为其相对简单易见，起不到浑水摸鱼的作用，一旦评价出结论后进口药品反而将会失去质量、道德和舆论的优势。而口服制剂，更多涉及的是有效性问题，较少涉及安全性问题，体外和体内相关性的问题较为复杂，全面研究数年都不会有整体的结论，因此原研优势便可一直保持下去。业内人士还介绍，实际上，口服药品的有效性也没有那么复杂和印象中那么严重。

       绝大部分的药物，只要控制体外溶出，有效性（生物利用度）能够得到保证。只有极少数的水溶性差，生物渗透性差，或存在不同晶型影响水溶性的药物，才有可能存在生物利用度问题，如果说这些概念三十年前还不被所有人重视，而在近些年，这已是药学研究人员的最基本概念了，加之近年来CDE已经很重视体外溶出和生物等效的比较，2002年以来，所有的口服制剂新上市均要进行生物等效性试验且具有体外溶出的质量控制手段，因此近年来审批的药品已经基本不会有这些问题了。或许，在早年审批生产的国产药品还有可能不等效的情况，但已是个别情况。然后，而在跨国公司的推动下，成功的把一个可能存在的小概率问题放大成了普遍存在的，研究不清的问题，变成了一场声讨国产药品的运动，从而使得外国医药公司在这样的幌子和烟幕下，在数年内毫不费力的继续保持其竞争优势。 其实外企的忽悠和烟幕不仅在政策方面，在技术上也同样拿手，原研企业对仿制企业的技术壁垒设置和绞杀是他们惯常的商业手法在美国，在欧洲，在发展中国家均如此。只不过没有一个国家会这样排斥，限制，和歧视仿制药品。即使在销售使用阶段，也没有一个市场像中国一样热捧所谓的专利过期的原研药，给予这么多的政策照顾，而在美国，如果不是病人执意要求，医生是不会给病人开所谓的高价原研药，否则无论是保险公司还是病人会将医生告上法庭而导致其丢掉饭碗。这不仅是相当于延长了专利保护期，还破坏了专利公开和相对保护相对应的基本原则。 

      对于不加区分的要求仿制药和原研药品完全一致，业内人士完全不解，因为有些原研药品是数十年前的老产品，甚至有些外国企业已经不生产；有些国内的仿制药已经相当于或超过原研药品：有些原研药品在技术上设置了一些商业和技术陷阱，盲目追随正中其设置的陷阱。最近微信上热传的一篇论文直击了其目的和手法，该篇论文作者上海药检所谢沐风所指出，由于制药行业的利润实在太过丰厚，所以吾等千万不要幼稚地以为一些技术问题“老外们会很傻很天真地和盘托出”，相反原研企业会千方百计地在仿制药研发与申报的征途中设置一些障碍或施放一些“烟雾弹”来迷惑我们。目前外企至少释放了三个烟幕弹，第一是杂质，第二是溶出度试验，第三是潜在基因毒性杂质。这些指标当然是药品质量控制的主要手段，但是过分的不必要的苛刻要求则成了阻碍仿制药的壁垒。 一，杂质。近些年，有些标准中开始制订并收载大量杂质，且有愈演愈烈之态势，乍看起来甚是“高标准。严要求”，但谢先生认为这是在施放“烟雾弹”、目的是引仿制者误入歧途。

      比如以下案例：某一普通口服片剂进口质量标准（规格为1.0mg~0.125mg）中收载了12个已知杂质，并采用了极为复杂的色谱系统进行测定，还引入校正因子逐一准确计算，并制定了每一杂质限度。秉承上述原则，该药物是不可能在效期内有12个降解杂质产生的。果然，经对数批货架期内原研制剂样品予以检测或取1批样品进行加速试验6个月测试，绝大部分都是未检出（报告限以下）、仅有1~2个杂质在报告限以上、鉴定限以下，根本无需研究。可令人遗憾的是：国内众多同仁将进口质量标准/国外药典奉为“圭臬”、当作“圣旨”，花费大量金钱与资源去设法获得那12个杂质，最终经研究，在仿制原料药和仿制制剂中均是未检出，因我国合成能力极强，完全有能力将原料药中杂质全部去除；再加上主成分的自身稳定性很好、制成制剂后杂质也不会有变化。 还有一进口外用涂抹皮肤的乳膏剂质量标准，主成分规格依然很小、却制订了8个已知杂质。其实这些均是原研企业对仿制者施放的烟雾弹，目的就是阻碍仿制进程。 

      二，溶出度试验。各剂型均有关键性评价指标，在ICH Q6文件（规范：新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准：化学物质）和世界卫生组织药品标准专家委员会第43次技术报告一书中均有相关阐述。 发达国家针对这些关键性评价指标，要么隐含（仅在严格保密的、企业内控质量标准中才有），要么即便公开、也大多为宽松的试验参数与限度范围。如对于口服固体制剂，最为核心的是溶出度试验。谢先生曾接触过上百个原研制剂多条溶出曲线剖析测定结果，发现相当一部分国外药典和进口质量标准中的试验参数都极为宽松、不具区分力（如采用高转速、高浓度表面活性剂、或是高溶解度的溶出介质）。 

      三，潜在毒性基因杂质。确实发生过基因毒性类似事件，但绝对是“极小概率”。我国撷取后营造出的学术氛围就犹如发现了一大“宝藏”，提高至“报告限以上杂质就应考虑，甚至潜在杂质也要考虑”；而“一旦潜在、就无穷无尽了”。

      近三年，针对该类杂质开展了轰轰烈烈的研究，花费巨资购买了大量进口高精尖检测设备，而最终样品检测结果很多都是“未检出”。其实，只要观测仿制原料药的“起始物、副产物、试剂、配位体、催化剂”等这些物质是否具备文献报道的“基因毒性杂质官能团结构式”，并针对规模化生产的仿制原料药三批样品中检出的鉴定限（0.10%）以上特有杂质（即原研制剂中不存在的）是否具备这些结构式，如具备再进行相应研究便是，切忌“大惊小怪”、犹如“惊弓之鸟”。现今，随着科学发展人们认知到：连药物自身都会给人体带来致癌毒性。所以，他强烈建议我国药品审评中心（CDE）的审判员和药物研发者均无需过于谨小慎微、患得患失。 在此背景下，业内人士在肯定应该努力提高产品质量，虚心向原研药学习靠近的同时，不如道理的担心文件中不加区分倾情提到的和原研药品的一致性评价会走入原实际上研